Investigação Do Efeito Neuroprotetor Da Melatonina Em Modelo In Vitro De Toxicidade Do Peptídeo Ss-Amilóide – Juliana Bender Hoppe

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Resumo:

O aumento da longevidade da população mundial tem como conseqüência uma maior prevalência de doenças neurodegenerativas. A Doença de Alzheimer (DA) é a desordem neurodegenerativa mais prevalente e a principal causa de demência após os 60 anos. A DA caracteriza-se por um crescente declínio na função mental e memória do paciente. Esses sintomas são explicados por uma marcante perda neuronal e pela presença de alterações estruturais no tecido cerebral: os emaranhados neurofibrilares (NFTs) intracelulares constituídos pela proteína tau hiperfosforilada e as placas senis extracelulares constituídas pela proteína beta-amilóide (Aβ). Estudos recentes têm evidenciado que um processo inflamatório crônico; desencadeado pelo acúmulo de Aβ; possui um papel central no processo neurodegenerativo da DA. Alguns dos componentes característicos da neuroinflamação na DA são astrogliose; microgliose e elevação dos níveis de citocinas. Estratégias terapêuticas para o tratamento de doenças do SNC têm sido amplamente pesquisadas. Dentre essas moléculas a melatonina tem demonstrado potencial atividade neuroprotetora; porém os mecanismos celulares e moleculares para esta atividade permanecem pouco conhecidos. Diante disso; o presente trabalho teve como objetivo investigar o efeito neuroprotetor da melatonina em modelo in vitro de toxicidade do Aβ25-35. Para esse propósito foram utilizadas culturas de hipocampo de rato tratadas cronicamente com melatonina; nas concentrações de 25µM; 50µM ou 100µM; e expostas a 25µM do peptídeo Aβ por 6h; 12h; 24h ou 48h. A morte celular foi quantificada pela medida da incorporação de iodeto de propídeo (IP); um marcador de morte celular. Os resultados do presente estudo mostraram que o tratamento com melatonina nas concentrações de 50µM e 100µM preveniu a morte celular induzida pela exposição das culturas organotípicas de hipocampo de rato ao peptídeo Aβ por 48h. A melatonina em todas as concentrações usadas nesse trabalho preveniu a hiperfosforilação da proteína tau induzida pela exposição por 48h ao peptídeo Aβ. A ativação da GSK-3β observada após 12h de exposição ao Aβ25-35 foi prevenida pelo pré-tratamento com 100µM de melatonina. Uma significante ativação glial foi observada após 48h de exposição das culturas organotípicas ao Aβ; evidenciado através do aumento do imunoconteúdo da GFAP e da reatividade da Isolectina B4; enquanto que o tratamento com melatonina 100µM foi capaz de prevenir a ativação de astrócitos e microglia. Os níveis de TNF- mostraram-se aumentados após 24h e 48h de exposição ao Aβ e foi observada redução significativa desses nas culturas pré-tratadas com melatonina 100µM. Os níveis de IL-6 aumentaram apenas após 48h de exposição ao Aβ25-35; sendo esse efeito prevenido pela melatonina na concentração de 100µM. O tratamento das culturas com melatonina por 14 dias antes da exposição ao peptídeo Aβ25-35 apresentou efeito neuroprotetor no modelo in vitro de toxicidade ao peptídeo beta-amilóide. Embora mais estudos sejam necessários para compreensão do mecanismo neuroprotetor da melatonina nessa patogênese; os resultados desse trabalho sugerem que a melatonina possa exercer sua neuroproteção através da inibição da hiperfosforilação da proteína tau; diminuição da atividade da GSK-3β; prevenção da ativação de astrócitos e da microglia e inibição da liberação dos mediadores pró-inflamatórios.

Detalhes:

  • Categoria: Teses e dissertações
  • Instituição: UFRGS/CIÊNCIAS BIOLÓGICAS (BIOQUÍMICA)
  • Área de Conhecimento: BIOQUÍMICA
  • Nível: Mestrado
  • Ano da Tese: 2009
  • Tamanho: 925.34 KB
  • Fonte: Portal Domínio Público

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